血糖戰(zhàn)爭(zhēng):“誤入歧途”的本土胰島素雙雄
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甘李藥業(yè)(SH:603087)堪稱近兩年A股最慘的醫(yī)藥股。
去年年初,甘李藥業(yè)的投資者還在討論公司的市值何時(shí)突破千億,然而僅僅22個(gè)月后,甘李藥業(yè)如今的市值已為200億元,整體跌幅超過80%。
誘發(fā)甘李藥業(yè)股價(jià)崩盤的原因很簡(jiǎn)單,胰島素遇到集采“靈魂砍價(jià)”,作為國(guó)內(nèi)胰島素龍頭的甘李藥業(yè)受此影響業(yè)績(jī)驟降,不僅今年上半年?duì)I收下滑43%,同時(shí)也陷入虧損之中。集采也打破了胰島素賽道持續(xù)增長(zhǎng)的預(yù)期,在業(yè)績(jī)與預(yù)期雙雙降低的情況下,甘李藥業(yè)股價(jià)遭到雙殺也在情理之中。
圖:甘李藥業(yè)股價(jià)走勢(shì),來源:雪球
在甘李藥業(yè)股價(jià)不斷創(chuàng)下新低時(shí),海外的糖尿病巨頭公司諾和諾德(NYSE:NVO)的股價(jià)卻持續(xù)上漲,尤其在披露超長(zhǎng)線胰島素icodec的臨床數(shù)據(jù)后,更是讓其成為市場(chǎng)關(guān)注的焦點(diǎn),由此可以看出錯(cuò)的并不是賽道,而是公司。
中國(guó)糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)突破1.4億人,是全球第一糖尿病大國(guó),但超過75%的中國(guó)胰島素份額卻被國(guó)外藥企占據(jù),有著很大的國(guó)產(chǎn)替代空間。如此廣闊的市場(chǎng),真的就被集采所完全摧毀了嗎?集采風(fēng)暴過后,中國(guó)糖尿病賽道還有投資機(jī)會(huì)嗎?
01
中國(guó)糖尿病的龐大需求
糖尿病是一種人體胰島β細(xì)胞機(jī)能下降所導(dǎo)致的慢性綜合疾病,其典型特征就是高血糖。
人類進(jìn)行正常生理功能時(shí),體內(nèi)各種細(xì)胞需要消耗大量的能量,而這部分能量主要來自于血糖。雖然血糖貴為人體的能量之源,但其必須保持適度,血糖過高會(huì)導(dǎo)致人體代謝紊亂,進(jìn)而出現(xiàn)全身各個(gè)系統(tǒng)的并發(fā)癥;血糖過低則會(huì)造成缺血、缺氧,長(zhǎng)此以往也會(huì)引發(fā)疾病。
導(dǎo)致人體血糖升高的激素很多,但能夠降低血糖的只有胰島素一種,它由胰島β細(xì)胞所分泌,與血糖呈拮抗關(guān)系。當(dāng)血糖升高時(shí),葡萄糖感受器會(huì)捕獲訊息,誘導(dǎo)胰島素加速分泌,通過促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的方式,幫助血液中過剩的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞,從而降低血糖。
圖:胰島素作用機(jī)制
如果胰島素分泌不足或者出現(xiàn)障礙,那么就會(huì)導(dǎo)致人體內(nèi)的葡萄糖無法全部被細(xì)胞吸收,血液中過高的葡萄糖通過腎臟時(shí)超過了腎糖閾,會(huì)隨尿排出,這也是糖尿病的成因。
根據(jù)發(fā)病機(jī)制的差異,糖尿病主要被分為4大類型,分別是 I 型糖尿病、II 型糖尿病、妊娠糖尿病及其它類型,其中II 型糖尿病占到整體糖尿病患者總數(shù)的90%。
圖:糖尿病的分類,來源:頭豹研究院
糖尿病主要有降糖藥物和注射胰島素兩大治療手段,其中二甲雙胍為2型糖尿病患者的一線用藥,在用藥早期有不俗的療效,但隨著疾病發(fā)展,血糖控制能力逐漸降低,當(dāng)血糖控制不達(dá)標(biāo)后,患者將開始增加聯(lián)用藥和注射胰島素。
從糖尿病藥物的整體市場(chǎng)格局分析,降糖藥物的市場(chǎng)份額稍高于胰島素,兩者大致呈現(xiàn)四六開的格局。但對(duì)于晚期糖尿病患者和1型糖尿病患者而言,胰島素則是必需品。
圖:糖尿病藥物發(fā)展路徑,來源:東方證券
作為一種慢性病,糖尿病早期癥狀并不明顯,這就導(dǎo)致很多患者并未足夠重視,因此造成很大一部分患者沒有被確診。最新數(shù)據(jù)顯示,中國(guó)的1.4億名糖尿病患者中,僅有36.5%的患者已經(jīng)知曉患病,這一比例遠(yuǎn)低于美國(guó)的71.4%。
隨著大眾健康意識(shí)的提升,中國(guó)糖尿病知曉率有望不斷提升,這意味著中國(guó)糖尿病賽道有極大的增長(zhǎng)空間。然而,如此大的中國(guó)市場(chǎng)卻被海外企業(yè)所牢牢占據(jù),無論是降糖藥物還是胰島素,在國(guó)內(nèi)都是一個(gè)略顯悲傷的故事。
02
“逆行”的中國(guó)降糖藥
作為糖尿病第一線療法,降糖藥物發(fā)揮的作用遠(yuǎn)超投資者想象,而我國(guó)降糖藥物的可悲在于:缺乏創(chuàng)新,但又忽視創(chuàng)新。
按照藥物類別劃分,傳統(tǒng)降糖藥物共可以分為八大類別:雙胍類、磺脲類、a- 糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、格列奈類、二肽基肽酶抑制劑(DPP-4)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2抑制劑(SGLT-2)、胰高血糖素樣肽 -1受體激動(dòng)劑 (GLP-1)。
圖:糖尿病藥物發(fā)展路徑,來源:華領(lǐng)醫(yī)藥官網(wǎng)
降糖藥物集采已成常態(tài),主流藥物幾乎都已經(jīng)入局集采,這一賽道的集采速度和密度遠(yuǎn)高于胰島素賽道。
縱觀所有降糖藥物,產(chǎn)業(yè)內(nèi)正在進(jìn)行一場(chǎng)新老交替。新型藥物DPP-4、SGLT-2和GLP-1的份額持續(xù)提升,而傳統(tǒng)降壓藥物的份額則在不斷下降。這一趨勢(shì)表明,DPP-4、SGLT-2和GLP-1三款新型藥物已然成為糖尿病降糖藥物爭(zhēng)奪的焦點(diǎn),接下來我們就進(jìn)一步對(duì)三種藥物進(jìn)行細(xì)致分析。
圖:中國(guó)糖尿病市場(chǎng)降壓藥物份額,來源:藥融云
GLP-1受體激動(dòng)劑:GLP-1是一種由腸道分泌的多肽類激素,能夠作用于胰島β細(xì)胞,促進(jìn)胰島素的分泌。GLP-1的降糖效果明顯,低血糖風(fēng)險(xiǎn)很低,被認(rèn)為是最有前景的新興降糖藥物。
國(guó)內(nèi)GLP-1受體激動(dòng)劑市場(chǎng)依然主要被外企瓜分,其中諾和諾德憑借利拉魯肽在2018年進(jìn)入醫(yī)保,占據(jù)了中國(guó)GLP-1賽道70%以上的市場(chǎng)份額,賽諾菲、禮來、阿斯利康同樣也是GLP-1賽道的重要參與者。
得益于出色的降糖特性和低風(fēng)險(xiǎn),GLP-1受體激動(dòng)劑已經(jīng)獲批減肥適用癥,使得這款藥物的想象空間進(jìn)一步被打開。國(guó)內(nèi)藥企中,豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽和仁會(huì)生物的貝那魯肽已經(jīng)獲批,恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物也都在開發(fā)相關(guān)產(chǎn)品。
由于利拉魯肽專利即將到期,因此GLP-1受體激動(dòng)劑也將迎來仿制藥的沖擊,華東醫(yī)藥、萬邦生化、愛美客、惠升生物等公司已經(jīng)布局研發(fā)利拉魯肽的仿制藥,但考慮到適用更廣泛的減肥場(chǎng)景,GLP-1受體激動(dòng)劑或?qū)碛懈蟮氖袌?chǎng)價(jià)值。
DPP-4抑制劑:通過抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)的活性,能夠降低GLP-1的失活,從而提升GLP-1的活性水平,并進(jìn)一步促進(jìn)胰島素的分泌。
目前,國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已經(jīng)有西格列?。硸|)、沙格列汀(阿斯利康)、維格列汀(諾華)、利格列?。ú指褚蟾窈玻?、阿格列?。ㄎ涮镏扑帲┑仍兴幬铮渲胁]有中國(guó)企業(yè)的身影。國(guó)內(nèi)原研藥進(jìn)度最快的是恒瑞醫(yī)藥,它的瑞格列汀已經(jīng)提交新藥申請(qǐng)(NDA),信立泰的復(fù)格列汀正處于III期臨床,苑東生物的優(yōu)格列汀同樣已經(jīng)進(jìn)入III期臨床。
然而,由于維格列汀、沙格列汀、西格列汀的專利已經(jīng)先后到期,因此國(guó)內(nèi)藥企主要以仿制藥的形式參與競(jìng)爭(zhēng),這也使得DPP-4抑制劑成為競(jìng)爭(zhēng)格局最為慘烈的新型降糖藥,進(jìn)一步降低了國(guó)內(nèi)尚未上市原研藥的市場(chǎng)預(yù)期。
SGLT-2抑制劑:通過抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收,達(dá)到尿糖增多,血糖較少的目的。由于SGLT-2抑制劑主要作用在腎臟,因此胰島素抵抗的糖尿病患者仍可受益,這使得其市場(chǎng)份額占比越來越多。
目前,國(guó)內(nèi)市場(chǎng)共有達(dá)格列凈(阿斯利康)、恩格列凈(勃林格殷格翰)、卡格列凈(強(qiáng)生)、恒格列凈(恒瑞醫(yī)藥)4款原研藥上市,四環(huán)醫(yī)藥旗下惠升生物的加格列凈和東陽光的榮格列凈均已提交NDA。
表面上看,SGLT-2抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)格局強(qiáng)于DPP-4抑制劑,但由于勃林格殷格翰并沒有在國(guó)內(nèi)注冊(cè)專利,因此恩格列凈的化合物專利在中國(guó)失效,行業(yè)內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)不少恩格列凈仿制藥,同樣導(dǎo)致SGLT-2抑制劑的原研藥價(jià)值有所降低。
整體而言,中國(guó)降糖藥物市場(chǎng)同樣正處于新老迭代之中,但海外藥企依然牢牢占據(jù)主動(dòng)。雖然國(guó)內(nèi)藥企也開始布局相關(guān)領(lǐng)域,但由于缺乏先發(fā)優(yōu)勢(shì),后發(fā)新藥和仿制藥很難掌握市場(chǎng)的主動(dòng)。
頗為諷刺的是,10月8日我國(guó)藥企華領(lǐng)醫(yī)藥推出了一款first in class的糖尿病藥物——華堂寧,但卻由于是在國(guó)內(nèi)上市,且沒有開展更多的對(duì)比試驗(yàn),因此遭受到了市場(chǎng)的質(zhì)疑。華堂寧上市后,華領(lǐng)醫(yī)藥股價(jià)就開始連續(xù)暴跌。
從技術(shù)角度考量,華堂寧走的是全新的葡萄糖激酶激活劑(GKA)路線,不同于8種現(xiàn)存降糖藥物,但依然沒有獲得市場(chǎng)的認(rèn)可。
不難發(fā)現(xiàn),中國(guó)在降糖藥物領(lǐng)域遭遇的挑戰(zhàn),遠(yuǎn)超投資者想象,即使是全新機(jī)理的新藥物,在沒有切實(shí)的頭對(duì)頭數(shù)據(jù)前,企業(yè)依然難以獲得市場(chǎng)的認(rèn)可。
03
誤入歧途的胰島素雙雄
我國(guó)是全球第三個(gè)能夠獨(dú)立制備胰島素的國(guó)家,這原本應(yīng)該是我們的優(yōu)勢(shì)。但由于集采的到來,胰島素“雙雄”甘李藥業(yè)和通化東寶同樣上演了一出“悲劇”。
由于遭遇“靈魂砍價(jià)”,甘李藥業(yè)和通化東寶(SH:600867)的業(yè)績(jī)雙雙遭遇重創(chuàng),但在投資者將一切甩鍋集采的時(shí)候,或許戰(zhàn)略誤判才是胰島素“雙雄”股價(jià)暴跌的真正誘因。
甘李藥業(yè)與通化東寶間淵源頗深,甘忠如正是在通化東寶董事長(zhǎng)李一奎的扶持下成功創(chuàng)立的甘李藥業(yè),后者也一度隸屬于通化東寶旗下。在當(dāng)時(shí),全球只有美國(guó)和丹麥能夠制造胰島素,甘李藥業(yè)的成功讓中國(guó)打破了歐美企業(yè)的胰島素壟斷。
后來,甘李藥業(yè)成功研發(fā)出第三代胰島素,其影響力逐漸超過了母公司通化東寶,在2010年得到啟明創(chuàng)投的注資后,最終甘李藥業(yè)選擇與通化東寶分道揚(yáng)鑣。按照當(dāng)時(shí)的約定,通化東寶保留了二代胰島素的專利,而甘李藥業(yè)則帶走了三代胰島素的專利。
在隨后很長(zhǎng)一段時(shí)間中,通化東寶與甘李藥業(yè)都保持著“默契”,雖然仍舊在與海外巨頭的競(jìng)爭(zhēng)中落于下風(fēng),但卻安若自若的保持業(yè)績(jī)的持續(xù)增長(zhǎng)。
按照類型劃分,胰島素已經(jīng)經(jīng)歷過多次迭代。最早的第一代動(dòng)物胰島素來自于牛和豬的胰腺,雖然成本便宜,可降糖效果并不穩(wěn)定,還容易出現(xiàn)免疫原性,造成過敏等負(fù)面反應(yīng)。
隨著上世紀(jì)70年代基因技術(shù)的火熱,人類逐漸開始利用基因工程的方式來研發(fā)胰島素。終于在1980年,與人體內(nèi)胰島素成分相同的第二代胰島素誕生,無論是降糖效果還是安全性都完勝第一代產(chǎn)品。
雖然第二代胰島素能夠滿足人類降血糖的需求,但畢竟是通過人為注射,很容易發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)?;诖耍茖W(xué)家們?cè)俅螌?duì)胰島素進(jìn)行革新,通過更改基因的方式,制造了能夠減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)的第三代胰島素。
圖:常見胰島素分類,來源:國(guó)盛證券
對(duì)于糖尿病患者而言,第二代和第三代胰島素都能滿足降糖的需求,本質(zhì)是可以相互替代的。但由于第三代胰島素低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小,因此患者對(duì)于胰島素的需求實(shí)際是逐漸向三代轉(zhuǎn)移,這就導(dǎo)致通化東寶業(yè)績(jī)?cè)鏊僭L(zhǎng)時(shí)間落后于甘李藥業(yè)。
圖:通化東寶與甘李藥業(yè)營(yíng)收及增速,來源:公告
或許是迫于業(yè)績(jī)壓力,亦或許是出于戰(zhàn)略考量,通化東寶最終選擇進(jìn)軍第三代胰島素市場(chǎng),并于2019年獲批第三代甘精胰島素,2021年10月獲批第三代門冬胰島素。整個(gè)2021年,通化東寶的第三代胰島素業(yè)務(wù)創(chuàng)收4億元,同比增長(zhǎng)205%。作為反擊,甘李藥業(yè)也開始在2021年推出二代胰島素產(chǎn)品。
然而,中國(guó)胰島素“雙雄”相互撕扯時(shí),全球胰島素龍頭諾和諾德卻并未停下發(fā)展的腳步,其正在研發(fā)效果持續(xù)更久的第四代德谷胰島素。
德谷胰島素最早于2012年9月在日本獲批,后又陸續(xù)擠入歐洲和美國(guó)市場(chǎng),2017年9月它第一次進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。德谷胰島素最大的特點(diǎn)就是能夠強(qiáng)效控制全天血糖,患者一天僅需注射一次而不是過去的一日多次,大幅提升了患者的依從性。
今年10月初,諾和諾德的下一代超長(zhǎng)胰島素icodec的三期臨床試驗(yàn)取得積極效果,有望進(jìn)一步將患者胰島素的注射周期提升至一周一次。
在第四代胰島素的布局上,甘李藥業(yè)并沒有布局德谷胰島素,通化東寶也在今年9月才姍姍來遲的獲得德谷胰島素的臨床批準(zhǔn)。不過在兩大巨頭之外,四環(huán)醫(yī)藥旗下的惠升生物已經(jīng)提交了德谷胰島素的NDA,有望成為國(guó)內(nèi)第一款國(guó)產(chǎn)德谷胰島素產(chǎn)品。
復(fù)盤通化東寶和甘李藥業(yè)的業(yè)績(jī)構(gòu)成,除了傳統(tǒng)的胰島素業(yè)務(wù)外,它們并未在創(chuàng)新領(lǐng)域有太多的建樹,這也是為何當(dāng)集采來臨時(shí),它們?nèi)狈I(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)的原因。
04
集采不應(yīng)是原罪
集采,很多投資者對(duì)它深惡痛絕,認(rèn)為它殺死了中國(guó)藥企的成長(zhǎng)預(yù)期,但如果投資者將視角拉長(zhǎng)就會(huì)發(fā)現(xiàn)集采實(shí)其實(shí)是在變相提升中國(guó)藥企的行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力。
醫(yī)藥是一個(gè)對(duì)速度要求很高的行業(yè),無論是創(chuàng)新藥還是仿制藥,速度都是其能否成功的關(guān)鍵。如果沒有藥物集采,那么國(guó)產(chǎn)藥物作為后來者,很難獲得份額的提升,整個(gè)市場(chǎng)仍將長(zhǎng)期被海外藥企所占據(jù)。
雖然集采短期內(nèi)讓國(guó)產(chǎn)藥物的價(jià)格驟降,但從長(zhǎng)期來看,“犧牲”的價(jià)格是可以通過數(shù)量彌補(bǔ)的。以價(jià)換量過后,患者享受到了降價(jià)的實(shí)惠,國(guó)產(chǎn)藥企得到了份額的提升,實(shí)則是一場(chǎng)雙贏的做法。因此,我認(rèn)為集采更多是一個(gè)提升國(guó)產(chǎn)藥企競(jìng)爭(zhēng)力的過程。
基于此,投資者沒有必要過份放大集采對(duì)藥企的影響,對(duì)于中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展而言,集采依然是利大于弊的。胰島素“雙雄”的隕落,更多是由于忽略創(chuàng)新的戰(zhàn)略偏差,而非所謂的“集采原罪”。
每一次集采的到來,實(shí)則都是中國(guó)藥企產(chǎn)業(yè)的機(jī)會(huì),這是一個(gè)降本提效的過程,能夠讓國(guó)產(chǎn)企業(yè)占據(jù)更高的市場(chǎng)份額。企業(yè)能否利用這個(gè)機(jī)會(huì)的關(guān)鍵在于,現(xiàn)有產(chǎn)品之外是否還有持續(xù)增長(zhǎng)的新業(yè)務(wù)來補(bǔ)充集采留下的業(yè)績(jī)空白。
創(chuàng)新才是打開醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展大門的那個(gè)Key。
回望整個(gè)糖尿病賽道,雖然龍頭企業(yè)隕落,但以華領(lǐng)醫(yī)藥和惠升生物為代表的新一代藥企正在崛起,盡管他們暫時(shí)并沒有獲得市場(chǎng)的認(rèn)可,但有一點(diǎn)我們始終堅(jiān)信,只有持續(xù)創(chuàng)新才能從本質(zhì)改變中國(guó)醫(yī)藥的產(chǎn)業(yè)困境。
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